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标题: 脂类代谢 [打印本页]

作者: 韩信 时间: 2006-4-25 00:14
标题: 脂类代谢
第一节　概　述??
一、脂类的特点：
1、脂类是机体内的一类重要具有多种生物功能的一大类有机大分子物质，它包括范围很广，其化学结构有很大差异，生理功能各不相同，但有一个共同的理化性质就是不溶于水而溶于有机溶剂（如氯仿、乙醚、丙酮等）。生物体含有的脂类基本上分为脂肪和类脂（包括磷脂、糖脂、固醇）两大类。
2、脂肪是机体的良好能源。通过脂肪的氧化可为机体提供丰富的热能。每克脂肪的潜能比等量蛋白质或糖的高一倍以上（氧化一克脂肪放出的能量为37.66kJ），储存的体积小，所以机体选择以脂肪而不是糖或蛋白质作为储存能量的形式。
3、此外，脂肪还可作为机体对外界环境的屏障，防止机体热量的散失以及作为许多组织器官的保护层。
4、脂肪还能帮助食物中的脂溶性维生素的吸收。
5、脂类是细胞质和细胞膜的重要组分。
6、一些不皂化的脂类如固醇类物质和萜类是维生素D和某些动物激素及胆酸的前体。
脂代谢的意义和重要性：
脂代谢与糖代谢和某些氨基酸的代谢密切相关。
在实践上脂代谢与人类的某些疾病（如冠心病、脂肪肝、胆病、肥胖病等）有密切关系，对动物的催肥也有重要意义。新近利用石油烃类作某些微生物的养料（石油发酵）制造脂肪酸（假丝酵母能使链烷变成脂酸）更是一种新的发展。
脂类的中间代谢都须经过酶解（即消化）、吸收才能进行，而且须在某些因素的调节之下，才能正常运转。
脂类物质的共同、基本组分是脂肪酸及其代谢产物。要解决脂类物质分解代谢必须抓住脂肪酸氧化这一根本问题。这个问题很复杂，经过许多人的努力，花费了半个世纪的时间，总算弄清楚了。
1904年，德国F.Knoop实验室在这方面打响了第一炮。F.Knoop以苯基标记末端甲基的脂肪酸实验证明了兔脂肪酸氧化是以两碳碎片不断降解的。尿偶数和奇数碳脂肪酸氧化产物分别是苯乙尿酸和马尿酸，从而提出了脂肪酸β-氧化理论。
1932年，Verkade提出特定条件下的脂肪酸ω-氧化形式。
此后，很多人试图证实动物组织无细胞抽提物的脂肪酸氧化，直到1943年，F.Leloir等人才获得成功。
不久， A.L.Lehninger等人证明脂肪酸氧化需要ATP，在羧基末端被活化，并以所得两碳单位进入三羧酸循环，而且证明脂肪酸β-氧化是在线粒体中进行的。
随后，上述研究进展引导许多人去探讨脂肪酸氧化的酶促步骤的性质问题，德国F.Lyn-en实验室在这方面作出了贡献。1951年，F.Lynen首先提出CoA在脂肪酸氧化中的作用问题。不久，他们实验室分离出脂肪酸氧化的酶系统。
1956年，P.K.Stumpf首先从植物线粒体中发现脂肪酸的α-氧化。
到此，脂肪酸氧化的类型、酶系统、代谢途径和机理基本上弄清楚了。
二、脂类的分类及其功能?
脂类分为两大类，即脂肪(fat)和类脂(lipids)?
(一)脂肪：即甘油三脂或称之为脂酰甘油(triacylglycerol)，它是由1分子甘油与3个分子脂肪酸通过酯键相结合而成。人体内脂肪酸种类很多，生成甘油三脂时可有不同的排列组合，因此，甘油三脂具有多种形式。贮存能量和供给能量是脂肪最重要的生理功能。1克脂肪在体内完全氧化时可释放出38kJ(9.3kcal)，比1克糖原或蛋白质所放出的能量多两倍以上。脂肪组织是体内专门用于贮存脂肪的组织，当机体需要时，脂肪组织中贮存在脂肪可动员出来分解供给机体能量。此外，脂肪组织还可起到保持体温，保护内脏器官的作用。
(二)类脂：包括磷脂(phospholipids)，糖脂(glycolipid)和胆固醇及其酯(cholesterol and cholesterol ester)三大类。磷脂是含有磷酸的脂类，包括由甘油构成的甘油磷脂(phosphoglycerides)和由鞘氨醇构成的鞘磷脂(sphingomyelin)。糖脂是含有糖基的脂类。这三大类类脂是生物膜的主要组成成分，构成疏水性的"屏障"(barrier),分隔细胞水溶性成分和细胞器，维持细胞正常结构与功能。此外，胆固醇还是脂肪酸盐和维生素D3以及类固醇激素合成的原料，对于调节机体脂类物质的吸收，尤其是脂溶性维生素(A，D，E，K)的吸收以及钙磷代谢等均起着重要作用。?
三、脂类的消化和吸收?
1、乳化和消化：在动物的小肠中和动植物组织中都含有不同种类的脂类水解酶（小肠中的脂肪酶为胰脂酶），可以想见脂类在活体内必然有酶水解作用。中性脂肪在被动物肠道吸收之前约95％先被水解。体内脂类的代谢，例如油料种子发芽和动物体脂的氧化，也显然需要水解。
正常人一般每曰每人从食物中消化60-150克的脂类，其中甘油三脂占到90%以上，除此以外还有少量的磷脂、胆固醇及其酯和一些游离脂肪酸(free fatty acids)。
食物中的脂类在成人口腔和胃中不能被消化，这是由于口腔中没有消化脂类的酶，胃中虽有少量脂肪酶，但此酶只有在中性PH值时才有活性，因此在正常胃液中此酶几乎没有活性(但是婴儿时期，胃酸浓度低，胃中PH值接近中性，脂肪尤其是乳脂可被部分消化)。
脂类的消化及吸收主要在近乎中性环境，又有胆汁酸盐供应的小肠中进行。
由于脂酶不溶于油脂，油脂分解速度很慢。在有胆汁酸盐存在下，它能降低油脂的表面张力，使大的油滴变成小的微粒，扩大它与脂酶的接触面积，加快油脂酶促水解的速率。所以，脂类首先在小肠上段，通过小肠蠕动，由胆汁中的胆汁酸盐使食物脂类乳化，使不溶于水的脂类分散成水包油的小胶体颗粒，提高溶解度增加了酶与脂类的接触面积，有利于脂类的消化及吸收。然后在形成的水油界面上，分泌入小肠的胰液中包含的酶类开始对食物中的脂类进行消化，这些酶包括胰脂肪酶(pancreatic lipase)，辅脂酶(colipase)，胆固醇酯酶(pancreatic cholesteryl ester hydrolase or cholesterol esterase)和磷脂酶A2(phospholipase A2)。胃酸为胰液中和，以适合各种酶类作用。
食物中的脂肪乳化后，被胰脂肪酶催化，水解甘油三酯的1和3位上的脂肪酸，生成2－甘油一酯和脂肪酸。此反应需要辅脂酶协助，将脂肪酶吸附在水界面上，有利于胰脂酶发挥作用。
也即油脂在小肠腔内经胰脂酶酶促水解的最后产物是2-脂酰基甘油，游离脂肪酸和1，2-二脂酰基甘油。

食物中的磷脂被磷脂酶A2催化，在第2位上水解生成溶血磷脂和脂肪酸，胰腺分泌的是磷脂酶A2原，是一种无活性的酶原形成，在肠道被胰蛋白酶水解释放一个6肽后成为有活性的磷脂酶A2催化上述反应。
磷脂在小肠腔内经胰磷脂酶和磷酸酶催化，水解为甘油、脂肪酸、无机磷酸和胆碱等。
?
食物中的胆固醇酯被胆固醇酯酶水解，生成胆固醇及脂肪酸。

食物中的脂类经上述胰液中酶类消化后，生成甘油一酯、脂肪酸、胆固醇及溶血磷脂等，这些产物极性明显增强，与胆汁乳化成混合微团(mixed micelles)。这种微团体积很小(直径20nm)，极性较强，可被肠粘膜细胞吸收。?
2、吸收：在人体和动物体中，小肠可吸收脂类的水解产物，包括脂酸（70％）、甘油、β-甘油一酯（25％）以及胆碱、部分水解的磷脂和胆固醇等等。其中甘油、单酰甘油同脂酸在小肠粘膜细胞内重新合成三酰甘油。新合成的脂肪与少量磷脂和胆固醇混合在一起，并被一层脂蛋白包围形成乳糜微粒，然后从小肠粘膜细胞分泌到细胞外液，再从细胞外液进入乳糜管和淋巴，最后进入血液。乳糜微粒在血液中留存的时间很短，很快被组织吸收。脂质由小肠进入淋巴的过程需要β-脂蛋白的参加，先天性缺乏β-脂蛋白的人，脂质进入淋巴管的作用就显著受阻。脂蛋白是血液中载运脂质的工具。
长链脂肪酸在脂酰CoA合成酶(fattyacyl CoA synthetase)催化下，生成脂酰CoA，此反应消耗ATP。

脂酰CoA可在转酰基酶(acyltransferase)作用下，将甘油一酯、溶血磷脂和胆固醇酯化生成相应的甘油三酯、磷脂和胆固醇酯。体内具有多种转酰基酶，它们识别不同长度的脂肪酸催化特定酯化反应。?

C6～C10的低分子游离脂酸与血浆清蛋白结合，大部分由毛细血管经门静脉进入肝脏进行氧化，或延长碳链变成长链脂酸。
C6～C10低分子脂酸比C12～C18的脂酸易被吸收，不饱和脂酸比饱和脂酸易被吸收。
胆固醇的吸收需要有脂蛋白存在；胆固醇还可以与脂酸结合成胆固醇酯被吸收。胆固醇酯和脂蛋白起了载运脂酸的作用。
磷脂无助于脂肪的转运，但与脂类代谢关系甚大。
胆汁酸盐为表面活性物质，能使脂肪乳化，同时又可促进胰脂酶的活力，能促进脂肪和胆固醇的吸收。
不被吸收的脂类则进入大肠被细菌分解。上述脂类水解产物，在胆汁酸帮助下，在十二指肠的下部和空肠的上部被吸收。
这些反应可看成脂类的改造过程，即将食物中动、植物的脂类转变为人体的脂类。
3、转运：在小肠粘膜细胞中，生成的甘油三酯、磷脂、胆固醇酯及少量胆固醇，与细胞内合成的载脂蛋白(apolipprotein)结合通过淋巴最终进入血液进行转运，才能被其它细胞所利用。
进入血液的脂类有下列3种主要形式：
①乳糜微粒：由三酰甘油81％～82％、蛋白质2％、磷脂7％、胆固醇9％所组成。餐后血液呈乳状即由于乳糜微粒的增加。
②β-脂蛋白：由三酰甘油52％、蛋白质7％、磷脂胆固醇20％所组成。β-脂蛋白和其他脂肪-蛋白质络合物的三酰甘油部分被脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase）水解。水解释出的脂酸可以运往脂肪组织再合成三酰甘油储存起来，也可供其他代谢之用。这一系列反应可表示如下式：

脂蛋白脂酶存在于多种组织中，脂肪组织和心肌的含量相当高。肝素对脂蛋白脂酶有辅助因子的作用。
未酯化的脂酸可从储脂和吸收的食物脂肪分解而来。它们的更新率很高，主要是供机体氧化之用。
③未酯化的脂酸（与血浆清蛋白结合）：血浆的未酯化脂酸水平是受激素控制的。肾上腺素、促生长素、甲状腺素和ACTH皆可使之增高，胰岛素可使之降低，其作用机制尚不完全明白。
上述3类脂质进入肝脏后，乳糜微粒的部分三酰甘油被脂酶水解成甘油和脂酸，进行氧化，一部分转存于脂肪组织，还有一部分转化成磷脂，再运到血液分布给器官和组织。
脂肪、磷脂和胆固醇及其酯分别以乳糜微粒(chylomicrons，CM)、极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）形式，由血液运送，而游离脂肪酸则由血液中清蛋白运送。人血浆脂蛋白含量及组成如表12.1。近些年来，人们对脂蛋白中的载脂蛋白（apopro-teins）进行了广泛研究。各种脂蛋白类型间，这些组分是不同的。即使在一已知脂蛋白类型下，它也是各种蛋白质的混合物。为此，各种载脂蛋白以字母A，B，C，D，E表明。它又分为若干亚类，以Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ表明（表12.1）。乳糜微粒的载脂蛋白是由肠粘膜上皮细胞合成的，而VLDL的载脂蛋白是由肝合成的，LDL的则是VLDL载脂蛋白衍生而来，HDL的载脂蛋白则与α1-球蛋白相联系。载脂蛋白使脂溶解，便于随血转运。它呈免疫特异性，且能充当某种酶的激活剂。
可见，食物中的脂类的吸收与糖的吸收不同，大部分脂类通过淋巴直接进入体循环，而不通过肝脏。因此食物中脂类主要被肝外组织利用，肝脏利用外源的脂类是很少的(见图5-5)。?

图5-1 脂类消化A.概貌　B.小肠中脂类代谢的激素控制
4、储存：脂肪组织中，贮存脂的90％为三脂酰甘油，即中性脂肪。动物的体脂分两大类，一类是细胞结构的组成成分称组织脂，磷脂和少量的胆固醇酯都属此类。组织脂的含量是比较恒定的，不受食物的影响。另一类是储存备用的，称储脂。储脂是随食物营养情况而变动的。储脂的组分主要为油酸、棕榈酸和硬脂酸组成的三酰甘油，是不断在更新的。
动物储存脂肪的组织主要为①皮下组织，②腹腔大网膜、③肌间结缔组织等。
各种动物的储脂是有其特征的。猪油主要为油酸三酰甘油，而牛、羊脂则主要为硬脂酸三酰甘油。但这也不是一成不变的，饲料也可以改变储脂成分。
5、植物的脂质吸收、转移和储存：
植物不从体外吸收脂质，但体内仍进行脂质的转运和储存。植物体内脂质的转运、储存虽不如动物的明显，但肯定是有类似的转运和储存的。油料植物种子（如油菜子、大豆、花生、胡桃、油桐子、蓖麻子等等）含脂量都很高。大豆除含中性脂外，还含有比较多的卵磷脂。这都是植物的储脂。
储脂是储备起来供机体需要动用脂肪合成其他物质时动用的。这对一切生物都大抵相同。例如当植物种子萌发时，储脂即减少，同时糖类增多。这说明部分储脂已转变成糖类。在动物方面，当需要能量时，储脂一部分可直接进行氧化，另一部分则回到血液变为血脂，并由血液转移到肝腔，在肝脏中进行代谢（如合成磷脂，脱饱和与分解氧化）及变为组织的组织脂。
机体的脂肪可转变为糖类，糖类和蛋白质的生糖氨基酸也可变为脂肪。这将在以下各章中分别介绍。
脂肪的储存和转移关系可表示如图10-2。

第二节　脂类的酶促水解
脂肪的中间代谢
脂肪中间代谢主要讲脂肪的合成和分解。脂肪（甘油三酯）是人体内含量最多的脂类，是体内脂质的主要存在形式，而且供给机体能量的脂质靠脂肪的分解，大部分组织均可以利用甘油三酯分解产物供给能量，同时肝脏、脂肪等组织还可以进行甘油三酯的合成，在脂肪组织中贮存。
机体内的脂肪不断在合成和分解。在合成方面，首先合成脂酸和甘油，再合成脂肪；在分解方面，首先是脂肪分解为甘油和脂酸。甘油基本上照糖代谢途径进行分解，而脂酸的分解代谢则经β-氧化成乙酰CoA，进入三羧酸循环完成氧化，并产生能量，脂肪的代谢概况可表示如图10-3。

下面现讲脂肪的分解代谢。
一、甘油三酯的分解代谢（脂肪的酶促水解）：
脂肪组织中的甘油三酯在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并释放入血供其它组织利用的过程，称为脂动员。
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三酰甘油、二酰甘油和单酰甘油的α-位酯键皆可被脂酶水解。例如一种三酰甘油首先被α-脂酶水解成α，β-二酰甘油，然后再水解成β-单酰甘油，α-脂酶亦能水解β-单酰甘油的β-酯键（即第2-碳位上的酯键），但作用很慢。β-酯键是由另一酯酶（esterase）水解成脂酸和甘油，其总反应可表示如下：

　　上式反应包括下列各步骤：

在这一系列的水解过程中，催化由甘油三酯水解生成甘油二酯的甘油三酯脂肪酶是脂动员的限速酶，其活性受许多激素的调节称为激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)。胰高血糖素、肾上腺素和去甲肾上腺素与脂肪细胞膜受体作用，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平升高，进而激活cAMP依赖蛋白激酶，将HSL磷酸化而活化之，促进甘油三酯水解，这些可以促进脂动员的激素称为脂解激素(lipolytic hormones)。胰岛素和前列腺素等与上述激素作用相反，可抑制脂动员，称为抗脂解激素(antilipolytic hormones)(见图5-8)。
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图5-8　激素影响甘油三酯脂肪酶活性的作用机理
脂动员生成的脂肪酸可释放入血，与白蛋白结合形成脂酸白蛋白运输至其它组织被利用。但是，脑及神经组织和红细胞等不能利用脂肪酸，甘油被运输到肝脏，被甘油激酶催化生成3磷酸甘油，进入糖酵解途径分解或用于糖异生。脂肪和肌肉组织中缺乏甘油激酶而不能利用甘油。
二、简单酯类的酶水解一元醇的酯类如胆固醇酯、乙酰胆碱等皆为简单酯。胆固醇酯酶可水解胆固醇酯，胆碱酯酶（存在于血液和组织中，特别是神经节细胞）可水解乙酰胆碱，后者的反应如下：

三、磷脂的酶促水解：
水解磷脂的酶为磷脂酶。磷脂酶有磷酸二酯酶和磷酸一酯酶之分。
磷酸二酯酶只能水解磷酸二酯的磷酸酯键，对磷酸一酯无作用。以磷脂酰胆碱为例，不同的磷酸二酯酶可分别促进下列反应。

α，β-二酰甘油磷酸经磷酸酶水解即得α，β-二酰甘油。α，β-二酰甘油再经上面所说的α-脂酶和酯酶催化即水解成甘油和脂酸。
磷酸一酯可被磷酸单酯酶（又称磷酸酶）水解，释出磷酸。
磷酸一酯酶有的专一性高，有的专一性低，亦能水解由磷酸二酯酶催化产生的水解产物的磷酸酯键，产生二酰甘油、磷酸和胆碱。二酰甘油再被脂肪酶水解。动植物体内不含能使甘油磷脂水解放出一个脂酸的酶。
在蛇毒、蜂毒和蝎子毒汁中含有一种磷脂酰胆碱酶A，能水解磷脂酰胆碱的α-酯键或β-酯键（一般为油酸的酯键），产生一种具有溶血性的磷脂酰胆碱（溶血卵磷脂）溶血磷脂酰胆碱能破坏血球，导致溶血危害生命。但溶血磷脂酰胆碱的毒性经溶血磷脂酶将其所余的一分子脂酸水解释出后，即变为无毒，反应可表示如下：

新近的研究指出磷脂酶有A1、A2、C、D和磷脂酶L（溶血磷脂酶），它们广泛存在于各种类型的细胞中。A1作用于磷脂的α-酯键，A2作用于磷脂的β-酯键，C作用于二酰甘油与磷酰胆碱之间的酯键，D作用于磷脂酸的磷酸与胆碱（或乙醇胺）之间的酯键（参阅下式）

磷脂酶L（phospholipase L）为水解溶血磷脂的酶，即溶血磷脂酶（Lysophospholipase）有L1及L2两种，分别作用于溶血磷脂分子中的α或β酯键，脱去最后一个脂酸。
上述各种磷脂酶的作用酯键和各酯键被水解后的产物可总结如图10-1及表10-1。
　　

从图10-1及表10-1中可看出：
磷脂酶A1作用于酯键①（α-酯键），产物为脂酸（R1COOH）和2-脂酰甘油磷酰胆碱（溶血卵磷脂）或2-脂酰甘油磷酰乙醇胺（溶血脑磷脂）等。
磷脂酶A2作用于酯键②（β-酯键），产物为脂酸（R2COOH）和1-脂酰甘油磷酰胆碱（也称溶血卵磷脂，有溶血作用）或1-脂酰甘油磷酰乙醇胺（也称溶血脑磷脂，有溶血作用）等。
磷脂酶C作用于酯键③，产物为二酰甘油和磷酰胆碱或磷酰乙醇胺等。
磷脂酶D作用于酯键④，产物为磷脂酸和含氮碱如胆碱、乙醇胺等。
　　磷脂经磷脂酶A1或A2水解掉一个脂酸分子产生的溶血磷脂（Lysophospholipid）经溶血磷脂酶（磷脂酶L2或L1）作用，水解掉另一个脂酸，生成甘油磷酰胆碱或甘油磷酰乙醇胺等，失去溶血作用。
第三节　甘油和脂肪酸的分解?
一、甘油的氧化：
甘油的分解代谢，一般照糖的分解途径进行，在动物体中甘油还可转变成肝糖原，其分解过程可简示如图10-10。

例题：1mol/L 甘油经上述反应、酵解、三羧酸循环和氧化呼吸链以氧化完全，试计算其ATP净生成的摩尔数。
　　解：甘油磷酸化消耗 -1ATP
　　磷酸甘油脱氢FADH2，生成 2ATP
　　磷酸二羟丙酮酵解生成 2ATP
　　磷酸甘油醛脱氢，NADH（H+），穿梭生成 2或3ATP
　　丙酮酸完全氧化 15ATP
　　　　　　　　　　20或21mol/LATP
二、脂肪酸的氧化分解：
脂肪酸在有充足氧供给的情况下，可氧化分解为CO2和H2O，释放大量能量，因此脂肪酸是机体主要能量来源之一。肝和肌肉是进行脂肪酸氧化最活跃的组织，其最主要的氧化形式是β-氧化。?
（一）概念：
脂肪酸氧化从羧基端β-碳原子开始，每次释放出一个二碳片段（乙酰CoA,acetyl-CoA）。
(二)脂肪酸的β-氧化过程
生物体内脂酸的分解主要为β-氧化，这是通过人们多年研究并已肯定了的结论。β-氧化在线粒体基质内进行，首先是在脂酸的β-碳位发生。在氧化开始之前，脂酸需先行活化。活化过程是在脂酸硫激酶催化下与ATP及CoASH作用变为脂酰CoA（亦称活性脂酸），并放出AMP和焦磷酸，脂酰CoA与肉碱（carnitine）结合进入线粒体，再经一系列的氧化，水化，再氧化和硫解加CoA基而产生乙酰CoA及比原脂酸少两个碳原子的脂酰CoA。整个过程可分为活化，转移，β-氧化共三个阶段。?
1、脂肪酸的活化：
和葡萄糖一样，脂肪酸参加代谢前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪酰CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶(acyl CoA synthetase)。?

活化后生成的脂酰CoA极性增强，易溶于水；分子中有高能键、性质活泼；是酶的特异底物，与酶的亲和力大，因此更容易参加反应。?
脂酰CoA合成酶又称硫激酶，分布在胞浆中、线粒体膜和内质网膜上。胞浆中的硫激酶催化。
中短链脂肪酸活化；内质网膜上的酶活化长链脂肪酸，生成脂酰CoA，然后进入内质网用于甘油三酯合成；而线粒体膜上的酶活化的长链脂酰CoA，进入线粒体进入β-氧化。?2、脂酰CoA进入线粒体：催化脂肪酸β-氧化的酶系在肝细胞线粒体基质中，但长链脂酰CoA不能自由通过线粒体内膜，细胞质内的脂酸是要先与一种脂酸载体肉碱结合才能透过线粒体内膜，进入线粒体进行氧化。要进入线粒体基质就需要载体转运，这一载体就是肉毒碱(carnitine)，即3－羟－4－三甲氨基丁酸。

长链脂肪酰CoA和肉毒碱反应，生成辅酶A和脂酰肉毒碱，脂肪酰基与肉毒碱的3?羟基通过酯键相连接。

其作用机制是通过肉碱棕榈酰基转移酶（carnitine patmitoyl transferase）催化使肉碱变成了脂酰肉碱。

　　脂酰基通过与肉碱结合进入线粒体的转运机制可用图10-12表示：

催化此反应的酶为肉毒碱脂酰转移酶(carnitine acyl transferase)。线粒体内膜的内外两侧均有此酶，系同工酶，分别称为肉毒碱脂酰转移酶I和肉毒碱脂酰转移酶II。线粒体内膜细胞质一侧的脂酰CoA由肉碱脂酰基转移酶Ⅰ（carnitine acyl transferase Ⅰ）催化与肉碱结合形成脂酰肉碱，脂酰肉碱通过线粒体内膜的移位酶（translocase）的作用穿过线粒体内膜，进入线粒体。在线粒体内膜基质一侧的肉碱脂酰基转移酶Ⅱ（carnitine acyl transferase Ⅱ）的催化下，脂酰肉碱上的脂酰基又转移到CoA上，重新形成了脂酰CoA，成为β-氧化的底物(图5－10)。最后肉碱经移位酶的作用回到线粒体外的细胞质中。肉碱脂酰基转移酶和移位酶皆为该转运机制中的介导酶。
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图5-10　肉毒碱参与脂酰辅酶A转入线粒体示意图?
酶Ⅰ：位于线粒体内膜外侧的肉毒碱脂酰转移酶
酶Ⅱ：位于线粒体内膜内侧的肉毒碱脂酰转移酶
长链脂酰CoA进入线粒体的速度受到肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶II的调节，酶Ⅰ受丙二酰CoA抑制，酶II受胰岛素抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰岛素通过诱导乙酰CoA羧化酶的合成使丙二酰CoA浓度增加，进而抑制酶Ⅰ。可以看出胰岛素对肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶II有间接或直接抑制作用。饥饿或禁食时胰岛素分泌减少，肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶II活性增高，转移的长链脂肪酸进入线粒体氧化供能。?
3、β-氧化的反应过程：脂酰CoA在线粒体基质中进入β氧化要经过四步反应，即脱氢、加水、再脱氢和硫解，生成一分子乙酰CoA和一个少两个碳的新的脂酰CoA。?
第一步脱氢(dehydrogenation)反应:由脂酰CoA脱氢酶活化，辅基为FAD，脂酰CoA在α和β碳原子上各脱去一个氢原子生成具有反式双键的α、β-烯脂肪酰辅酶A。?

第二步加水（hydration）反应:由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-构型的β-羟脂酰CoA。

第三步脱氢反应:是在β－羟脂肪酰CoA脱饴酶（辅酶为NAD+）催化下，β-羟脂肪酰CoA脱氢生成β酮脂酰CoA。

第四步硫解（thiolysis）反应:由β－酮硫解酶催化，β－酮酯酰CoA在α和β碳原子之间断链，加上一分子辅酶A生成乙酰CoA和一个少两个碳原子的脂酰CoA。

上述四步反应与TCA循环中由琥珀酸经延胡索酸、苹果酸生成草酰乙酸的过程相似，只是β-氧化的第四步反应是硫解，而草酰乙酸的下一步反应是与乙酰CoA缩合生成柠檬酸。长链脂酰CoA经上面一次循环，碳链减少两个碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重复上面的循环，就会逐步生成乙酰CoA。?
从上述可以看出脂肪酸的β-氧化过程具有以下特点。首先要将脂肪酸活化生成脂酰CoA，这是一个耗能过程。中、短链脂肪酸不需载体可直拉进入线粒体，而长链脂酰CoA需要肉毒碱转运。β-氧化反应在线粒体内进行，因此没有线粒体的红细胞不能氧化脂肪酸供能。β-氧化过程中有FADH2和NADH+H+生成，这些氢要经呼吸链传递给氧生成水，需要氧参加，乙酰CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是绝对需氧的过程。?
脂肪酸β-氧化的整个过程可用下图(图5－11)表示：
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图5-11　脂肪酸β氧化反应过程
脂酸的β-氧化过程可表示如图10-11。

由图10-11可见每经一次β-氧化，脂酸的烃链即失去2个碳原子，同时放出1分子乙酰CoA。经重复β-氧化，则1个脂酸分子可能全部变为乙酰CoA。这些乙酰CoA在正常生理情况下，一部分用来合成新的脂酸，大部分是进入三羧酸循环，完全氧化。在动物体中如生理反常（如胰岛素分泌不足），则乙酰CoA可变为酮体（详见下节）。
(三)脂肪酸β-氧化的生理意义：主要是提供能量。
脂肪酸β-氧化是体内脂肪酸分解的主要途径，脂肪酸氧化可以供应机体所需要的大量能量，以十八个碳原子的饱和脂肪酸硬脂酸为例，其β-氧化的总反应为：
CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O--→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+?? 8分子FADH2提供8×2=16分子ATP，8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP，9分子乙酰CoA完全氧化提供9×12=108个分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化过程消耗2克分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可净生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子数与一克分子硬脂酸相同，前者可提供114克分子ATP，后者可提供146克分子ATP。可见在碳原子数相同的情况下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化时释放出来的能量约有40%为机体利用合成高能化合物，其余60%以热的形式释出，热效率为40%，说明人体能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。?
脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造过程，人体所需要的脂肪酸链的长短不同，通过β-氧化可将长链脂肪酸改造成长度适宜的脂肪酸，供机体代谢所需。?
脂肪酸β-氧化过程中生成的乙酰CoA是一种十分重要的中间化合物，乙酰CoA除能进入三羧酸循环氧化供能外，还是许多重要化合物合成的原料，如酮体、胆固醇和类固醇化合物。?
β-氧化的能力学：按下列通式计算某种脂肪酸的ATP产生。由一次β-氧化和一个分子乙酰CoA进入三羧循环和氧化磷酸化系统分别产生5和12个分子ATP，则

　　其中，n为脂肪酸碳原子数。
　　以硬脂酸和油酸氧化为例：
　　　　
　　现具体剖析硬脂酸氧化全过程如下：
　　A.活化和β-氧化平衡方程式
CH3（CH2）16COOH+ATP+8FAD+8H2O+8NAD++9HSCoA→
9CH3COSCoA+AMP+PPi+8FADH2+8NADH（H+）
　　B.三羧酸循环平衡方程式
9CH3COSCoA+9FAD+27NAD++9GDP+9Pi+18H2O→
18CO2+9HSCoA+9FADH2+27NADH（H+）+9GTP
　　C.氧化磷酸化平衡方程式
17FADH2+8.5O2+34ADP+34Pi→17FAD+17H2O+34ATP+34H2O
35NADH（H+）+17.5O2+105ADP+105Pi-→35NAD++35H2O+105ATP+105H2O

CH3（CH2）16COOH+26O2+147ADP+147Pi→18CO2+18H2O+147ATP+147H2O
　　即
CH3（CH3）16COOH+26O2→18CO2+18H2O
147ADP+147Pi=147ATP+147H2O
例题：计算1mol/L软脂酸经β-氧化，三羧酸循环和氧化呼吸链完全氧化成CO2和水时，所得ATP的摩尔数。若它完全氧化时，△G0′为9，000cal/g，求总△G0′中以ATP形式贮存能量百分率。
　　解：软脂酸完全氧化得

　　每有1mol/L软脂酸氧化，即可产生130mol/L的ATP。软脂酸的分子量为256.4，所以
软脂酸氧化时的△G0′=（256.4）（9000）
=2.31×106cal/mol=2.31×103kcal/mol
130mol/L ATP贮存能量7.3×130=949kcal

(四)脂肪酸的特殊氧化形式?
1、奇数碳脂酸的β-氧化（丙酸的氧化）：上面所述的脂酸β-氧化途径是对偶数碳脂酸而言。人体内和膳食中含极少量的奇数碳原子脂肪酸，在某些植物、海洋生物和石油酵母等体内还含有奇数碳脂酸，这些为数很少的奇数碳脂酸也可经β-氧化途径进行代谢。所不同者，偶数碳脂酸氧化的产物为2分子乙酰CoA，而经过β-氧化除生成乙酰CoA外还生成一分子丙酰CoA，另外某些氨基酸如异亮氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的分解代谢过程中有丙酰CoA生成，胆汁酸生成过程中亦产生丙酰CoA。
乙酰CoA照偶数碳脂酸氧化后进入三羧酸循环。丙酰CoA则转变为琥珀酰CoA后进入三羧酸循环。

丙酰CoA经过羧化反应和分子内重排，可转变生成琥珀酰CoA，可进一步氧化分解，也可经草酰乙酸异生成糖，反应过程见下图。?

甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶是5′－脱氧腺苷B12(5′dAB12)，维生素B12缺乏或5′－dAB12生成障碍均影响变位酶活性，使甲基丙二酰CoA堆积。结果，一方面甲基丙二酰CoA脱去辅酶A，生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸血症)，并从尿中排出体外(24小时排出量大于4mg时称为甲基丙二酸尿症)。另一方面又引起丙酰CoA浓度增高，可参与神经髓鞘脂类合成，生成异常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸)，引起神经髓鞘脱落、神经变性(临床上称为亚急性合并变性症)。?
2、ω-氧化：1932年，Verkade等人曾将制备的辛酸、壬酸、癸酸和11碳酸组成的三脂酰甘油饲喂动物，甚至自己食用，收集尿并检验尿中脂肪酸降解产物，发现11碳脂酸能产生11C，9C和7C二羧酸，这表明ω碳被氧化了。它在内质网中进行。接着进行β-氧化，不断释出乙酰CoA。有人已在动物肝的微粒体中找到ω-氧化的有关酶类。
脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒体中进行，由加单氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω?碳原子羟化生成ω-羧脂肪酸，再经ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然后在α-端或ω-端活化，进入线粒体进入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。
在动物体中C10或C11脂酸可在碳链烷基端碳位（ω-碳原子）上氧化成二羧酸。所产生的二羧酸在两端继续进行β-氧化。细胞色素在此反应中作为电子载体参加作用。

3、α-氧化：1956年，P.K.Stumpf首先在植物种子和叶子组织中发现，后也有人在脑和肝细胞中发现它。有人证实脑细胞微粒体中有进行α-氧化所必需的α-羟酸氧化脱羧酶系统。
脂肪酸在微粒体中由加单氧酶和脱羧酶催化生成α-羟脂肪酸或少一个碳原子的脂肪酸的过程称为脂肪酸的α-氧化。
在植物种子萌发时，脂酸的α-碳被氧化成羟基，产生α-羟脂酸。α-羟脂酸可进一步脱羧、氧化转变为少1个碳原子的脂酸。这两种反应都由单氧化酶催化，需要O2、Fe2+和抗坏血酸参加。

α-氧化在植物组织，动物脑和神经细胞的微粒体中都有发现。长链脂肪酸由加单氧酶催化、由抗坏血酸或四氢叶酸作供氢体在O2和Fe2+参与下生成α-羟脂肪酸，这是脑苷脂和硫脂的重要成分，α-羟脂肪酸继续氧化脱羧就生成奇数碳原子脂肪酸。α-氧化障碍者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和动物脂肪中均有此成分，在人体内大量堆积便引起Refsum氏病。α-氧化主要在脑组织内发生，因而α-氧化障碍多引起神经症状。?
这两种氧化方式都是使脂酸分子的碳链缩短，是脂酸分解的辅助途径。
4、不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化：
人体内约有1/2以上的脂肪酸是不饱和脂肪酸，食物中也含有不饱和脂肪酸。不饱和脂肪酸氧化途径与饱和脂肪酸基本相同，但由于自然界不饱和脂肪酸为顺式双键，且多在第9位，而烯脂酰CoA水化酶和羟脂酰CoA脱氢酶又具高度立体异构特异性，所以不饱和脂肪酸的氧化除β-氧化的全部酶外，还需异构酶和还原酶的参加。这些不饱和脂肪酸的双键都是顺式的，它们活化后进入β-氧化时，生成3-顺烯脂酰CoA，此时需要顺-3.4反-2.3异构酶催化使其生成2.3-反烯脂酰CoA以便进一步反应。2.3-反烯脂酰CoA加水后生成D-β-羟脂酰CoA，需要β-羟脂酰CoA差向异构酶催化，使其由D-构型转变成L-构型，以便再进行脱氧反应(只有L-?β-羟脂酰CoA才能作为β-羟脂酰CoA脱氢酶的底物)。?
不饱和脂肪酸的β-氧化除须另加附加酶处理双键外，其氧化与上述饱和脂肪酸氧化相同。附加酶是△3，4-顺→△2，3-反烯脂酰CoA异构酶和β-羟脂酰CoA差向酶，前者的作用是将双键由△3，4-顺式转化为符合β-氧化要求的△2，3-反式，后者的作用是催化脂肪酸转化为L-β-羟脂酰CoA。
　　下面分别以棕榈油酸(16：1Δ9)和亚油酸(18：2Δ9，12)为例：
(1)单不饱和脂肪酸的氧化：
棕榈油酸(十六碳-Δ9-顺单烯脂酸)经3次β-氧化后，9位顺式双键转变为3位顺式双键，由于3位双键不是水化酶的正常底物，必须在异构酶的作用下再次被转变为2位反式双键后才能继续进行β-氧化。

(2)多不饱和脂肪酸的氧化：
亚油酸(十八碳-Δ9，-顺，Δ12-顺-二烯酸)经过三次β-氧化后形成十二碳-Δ3-顺，Δ6-顺二烯脂酰CoA，在异构酶的催化下3位顺式转变为2位反式双键后继续进行β-氧化，当释放出一分子乙酰CoA后，6位双键转变为4位顺式双键，在烯脂酰CoA脱氢酶的作用下形成2，4-二烯脂酰CoA，然后又在2，4-二烯脂酰CoA还原酶的作用下转变为3位顺式双键，再次被异构酶催化生成Δ2-反烯脂酰CoA后继续进行β-氧化。所以，单不饱和脂肪酸要痹积常β-氧化多一种酶即异构酶，而多不饱和脂肪酸则要多两种酶，即异构酶和还原酶。

不饱和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O时提供的ATP少于相同碳原子数的饱和脂肪酸。
(五)酮体的生成与利用?
酮体(acetone bodies)是脂肪酸在肝脏进行正常分解代谢所生成的特殊中间产物，包括有乙酰乙酸(acetoacetic acid约占30%)，β-羟丁酸(β-hydroxybutyric acid约占70%)和极少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮体含量极少(约为0.8?.0mg/dl,0.2?2mM)，这是人体利用脂肪氧化供能的正常现象。但在某些生理情况(饥饿、禁食)或病理情况下(如糖尿病)，糖的来源或氧化供能障碍，脂动员增强，脂肪酸就成了人体的主要供能物质。若肝中合成酮体的量超过肝外组织利用酮体的能力，二者之间失去平衡，血中浓度就会过高，导致酮血症(acetonemia)和酮尿症(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质，因此酮体在体内大量堆积还会引起酸中毒。?
1、酮体的生成过程：酮体的形成主要有两种途径：
①由乙酰CoA（包括来自脂酸β-氧化及其他代谢来源的乙酰CbA）缩合成乙酰乙酰CoA。乙酰乙酰CoA由肝脏HMG CoA合成酶作用生成中间产物β-羟-β-甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA）后者变为乙酰乙酸，乙酰乙酸还原成β-羟丁酸或脱羧形成丙酮。
酮体是在肝细胞线粒体中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脱去一分子辅酶A，生成乙酰乙酰CoA。?? 在3－羟－3－甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutaryl?CoA,HMG?CoA)合成酶催化下，乙酰乙酰CoA再与一分子乙酰CoA反应，生成HMG?CoA，并释放出一分子辅酶。这一步反应是酮体生成的限速步骤。
HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮体的合成。

线粒体中的β－羟丁酸脱氢酶催化乙酰乙酸加氢还原（NADH+H+作供氢体），生成β-羟丁酸，此还原速度决定于线粒体中[NADH+H+]/[NAD+]的比值，少量乙栈酸可自行脱羧生成丙酮。

上述酮体生成过程实际上是一个循环过程，又称为雷宁循环(lynen cycle)，两个分子乙酰CoA通过此循环生成一分子乙酰乙酸(见图5－12)。?

图5-12　肝脏内酮体的生成
②在饥饿或患糖尿病时，乙酰乙酰CoA在乙酰乙酰CoA还原酶催化下，也可被NADPH还原成β-羟丁酰CoA。β-羟丁酰-CoA经β-羟丁酰CoA脱酰基酶催化，生成β-羟丁酸，β-羟丁酸经β-羟丁酸脱氧酶催化，可逆地氧化成乙酰乙酸。
这两种酮体生成途径可表示如图10-13

　　参加图10-13各反应的酶：
　　1．乙酰硫解酶
　　2．HMG CoA合成酶
　　3．HMG CoA裂解酶
　　4．β-羟丁酸脱氢酶
　　5．乙酰乙酰CoA还原酶
　　6．β-羟丁酰CoA脱酰基酶
在正常生理情况下，乙酰CoA顺利进入三羧酸循环，脂酸的合成作用也正常进行（合成脂酸需消耗乙酰CoA）。肝脏中的乙酰CoA浓度不会增高，形成乙酰乙酸及其他酮体的趋势不大，所以肝中累积的酮体很少。但当膳食中脂肪过多，或缺乏糖类，或糖、脂代谢紊乱（如糖尿病）时，肝脏中的酮体就会增高。这是因为摄食大量脂肪后，脂的分解代谢随之而增，产生较多的乙酰CoA。缺糖或糖、脂代谢发生紊乱，就不可能有效地氧化糖和脂肪。当机体缺糖或不能有效地氧化糖时（如糖尿病患者），机体一方面必须增加脂肪分解以补充维持生命所必需的能量；另一方面，因糖代谢受阻，脂酸合成随之降低，或氧化酮体的能力下降，都会增加肝中的乙酰CoA浓度，生成乙酰乙酸，从而进一步产生其他酮体，使肝及血液中累积较多的酮体，形成酮尿症或酮血症。
酮体中的乙酸乙酸和β-羟丁酸皆为酸性，患酮血症的病人，常有酸中毒的危险。
还须指出：在正常生理情况下，NADPH一般用来参加脂酸合成反应，但当糖分解代谢受阻或饥饿时，脂酸合成减少，NADPH即被用来还原乙酰乙酰CoA而生成β-羟丁酰CoA。
2、酮体的分解：酮体在肝脏中产生，但肝脏不能分解酮体，酮体的分解在肝外组织中进行。
乙酰乙酸的氧化必先变为乙酰乙酰CoA，然后裂解成乙酰-CoA，才能进入三羧酸循环彻底氧化。肝脏缺少使乙酰乙酸变成乙酰乙酰CoA的酰基化酶，所含的乙酰乙酰CoA脱酰基酶的活力又强，而且脱酰基反应是不可逆的，故肝脏只能生成酮体而不能氧化酮体。当酮体随血液到肝外组织后，由于肝外组织含有酰基化酶，而不含或含很弱的脱酰基酶，故肝外组织能将从肝脏传来的乙酰乙酸转变为乙酰乙酰CoA，并进一步裂解成乙酰CoA，进入三羧酸循环完成氧化。
β-羟丁酸的分解是通过乙酰乙酸的氧化途径完成的。
丙酮可氧化成丙酮酸，也可分解为一碳、二碳化合物。一碳化合物可供形成甲硫氨酸和胆碱的甲基碳，或形成L-丝氨酸的β-碳。在肌肉中β-羟丁酸的分解可表示如图10-14。

酮体生成后迅速透过肝线粒体膜和细胞膜进入血液，转运至肝外组织利用。
酮体的利用过程?
骨骼肌、心肌和肾脏中有琥珀酰CoA转硫酶(succinyl?CoA thiophorase)，在琥珀酰CoA存在时，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。??

心肌、肾脏和脑中还有硫激酶，在有ATP和辅酶T存在时，此酶催化乙酰化酸活化成乙酰乙酰CoA。

经上述两种酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成两分子乙酰CoA，乙酰CoA主要进入三羧酸循环氧化分解。

丙酮除随尿排出外，有一部分直接从肺呼出，代谢上不占重要地位，肝外组织利用乙酰乙酸和β-羟丁酸的过程可用下图表示(图5－13)。
?
图5-13　酮体利用过程
肝细胞中没有琥珀酰CoA转硫酶和乙酰乙酸硫激酶，所以肝细胞不能利用酮体。肝外组织利用酮体的量与动脉血中酮体浓度成正比，自中酮体浓度达70mg/dl时，肝外组织的利用能力达到饱和。肾酮阈亦为70mg/dl，血中酮体浓度超过此值，酮体经肾小球的滤过量超过肾小管的重吸收能力，出现酮尿症。脑组织利用酮体的能力与血糖水平有关，只有血糖水平降低时才利用酮体。酮体的生成和利用过程可用下图表示(图5-14)。?

图5-14　酮体的生成和利用
3、酮体生成的意义?
(1)酮体易运输：长链脂肪酸穿过线粒体内膜需要载体肉毒碱转运，脂肪酸在血中转运需要与白蛋白结合生成脂酸白蛋白，而酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。?
(2)易利用：脂肪酸活化后进入β-氧化，每经4步反应才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反应就可以生成两分子乙酰CoA，β-羟丁酸的利用只比乙酰乙酸多一步氧化反应。因此，可以把酮体看作是脂肪酸在肝脏加工生成的半成品。?
(3)节省葡萄糖供脑和红细胞利用：肝外组织利用酮体会生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA
抑制丙酮酸脱氢酶系活性，限制糖的利用。同时乙酰CoA还能激活丙酮酸羧化酶，促进糖异生。肝外组织利用酮体氧化供能，就减少了对葡萄糖的需求，以保证脑组织、红细胞对葡萄糖的需要。脑组织不能利用长链脂肪酸，但在饥饿时可利用酮体供能，饥饿5?周时酮体供能可多达70%。?
(4)肌肉组织利用酮体，可以抑制肌肉蛋白质的分解，防止蛋白质过多消耗，其作用机理尚不清楚。?
(5)酮体生成增多常见于饥饿、妊娠中毒症、糖尿病等情况下。低糖高脂饮食也可使酮体生成增多。?

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